В последнее время появилось много новой информации, в которой гормон мелатонин называют «одним из самых многообещающих средств, открывающих новые возможности в лечении ожирения». Насколько эта информация соответствует действительности? На самом ли деле, прием добавок мелатонина способствует сжиганию жира, как говорят? В этой статье мы обобщим самые современные знания о роли мелатонина в регуляции симптомов, связанных с ожирением, с акцентом на различные механизмы его действия.
Мелатонин является эндогенным индоламиновым гормоном, участвующим в различных физиологических процессах. Он синтезируется в шишковидной железе головного мозга и выполняет свои функции через рецепторы мелатонина 1 и 2 (MT1 и MT2), а также мембранные рецепторы, связанные с G-белком. Секреция мелатонина контролируется супрахиазматическим ядром гипоталамуса.
Защитная роль мелатонина как мощного антиоксиданта, защищающего ДНК клетки от повреждений при воздействии различных негативных факторов, хорошо изучена. В то же время, в новых исследованиях все большее внимание уделяется уникальной функции мелатонина в регуляции энергетического обмена, особенно, обмена глюкозы и липидов.
Действительно, накоплено множество данных, доказывающих взаимосвязь между мелатонином и ожирением, а именно, роль мелатонина в регуляции липидного профиля, жировой ткани, окислительного стресса и воспаления. Также появляются исследования, посвященные влиянию мелатонина на циркадный ритм, кишечную микробиоту, расстройства сна, опиоидергическую систему головного мозга. Изучается взаимосвязь мелатонина с астроцитарным α7-никотиновым ацетилхолиновым рецептором (a7nAChR), повышенная активация которого коррелирует с отложение бета-амилоида в головном мозге, а также с экзосомами, представляющими собой своеобразные «посылки», которыми клетки обмениваются друг с другом, чтобы сообщить о своем состоянии и передать важную информацию. Все это доказывает важную роль мелатонина в регуляции веса с помощью различных механизмов. Но давайте обо всем по порядку.
Еще в 1984 году Bartness T.J. at al. обнаружили, что короткая продолжительность светового дня вызывала увеличение веса у хомяков после пинеалэктомии (хирургической операции по удалению шишковидной железы), что позволило ученым предположить наличие взаимосвязи между шишковидной железой, мелатонином и массой тела. Впоследствии, появилось еще больше свидетельств того, что прием экзогенного мелатонина снижал отложение висцерального жира у животных, которых кормили пищей с высоким содержанием жиров и сахара.
Agil A. et.al 2011 впервые сообщили о положительном влиянии мелатонина на избыточный вес и липидный профиль крыс с ожирением и сахарным диабетом. Длительное введение мелатонина снижало прибавку в весе и уровень общего холестерина в сыворотке крови животных, а также ингибировало всасывание и биосинтез холестерина и усиливало его катаболизм.
Аналогичные результаты были получены у получавших пищу с высоким содержанием жиров мышей, крыс линии Wistar и сирийских хомяков: мелатонин значительно снижал высокие уровни триглицеридов, общего холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови.
На сегодняшний день считается, что гипохолестеринемический эффект мелатонина осуществляется благодаря:
- усилению механизмов выведения эндогенного холестерина;
- синтезу билирубиновой кислоты;
- ингибированию активности рецепторов липопротеинов низкой плотности;
- повышению уровня циркулирующего иризина – гормона, который регулирует метаболизм глюкозы и липидов в жировой ткани.
За счет каких еще механизмов мелатонин борется с ожирением?
В исследовании Sun H. at al 2018 у пациентов с ожирением, принимавших мелатонин в течение 12 недель, наблюдалось выраженное снижение индекса инсулинорезистентности. Считается, что снижение гипергликемии и повышение чувствительности к инсулину достигается за счет действий мелатонина, направленных на регенерацию (восстановление) бета – клеток поджелудочной железы, активацию синтеза гликогена в печени, а также содействие в поглощении глюкозы скелетными мышцами.
Мелатонин улучшает синтез и работу печеночных ферментов, таких как аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтрансфераза у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени – это еще один эффект мелатонина, направленный против набора лишнего веса.
Прием мелатонина нормализует нарушенные секреторные функции поджелудочной железы, которые, как известно, играют решающую роль в регулировании уровня глюкозы в крови и переваривании глюкозы и жиров.
Еще один из предполагаемых механизмов, с помощью которого мелатонин приводит к потере веса, заключается в увеличении коричневой жировой ткани – особого типа жира, который помогает регулировать температуру тела, сжигая калории в виде тепла (в отличие от белой жировой ткани, более распространенного типа жира, который в основном служит в качестве хранилища энергии для последующего ее использования).
Связь между мелатонином и метаболизмом скелетных мышц – еще один механизм действия мелатонина при ожирении. Как резюмировали Genario R. At al. 2021, мелатонин положительно влияет на метаболизм миоцитов, предотвращая потерю мышечной массы и замедляя возрастную мышечную атрофию. Антиоксидантный эффект мелатонина противодействует митохондриальным нарушениям и уменьшает окислительный стресс и аутофагические изменения в мышечных волокнах, что способствует восстановлению и поддержанию мышечной массы.
Мелатонин как мощный эндогенный синхронизатор циркадного ритма, является ключевым фактором, связывающим циркадный ритм с липидным обменом. Циркадная система, управляемая головным мозгом, существует для синхронизации цикла физиологии и поведения человека (например, цикла сна и бодрствования, выброса гормонов, изменения температуры тела в течение суток, ускорения и замедления работы пищеварительной системы) с 24-часовым природным циклом в целях оптимизации энергетического баланса. Нарушения циркадного ритма из-за сменной работы, постоянного воздействия света и изменений в рационе питания увеличивают риск ожирения.
Мелатонин регулирует гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось, влияя на репродуктивные функции. Так, прием добавок мелатонина уменьшает связанные с ожирением мужские и женские дисфункции репродуктивной системы, включая снижение фертильности. К настоящему времени установлена связь между генами, гормонами и репродуктивными процессами, связанными с ожирением.
Кишечная микробиота важна для всасывания питательных веществ и поддержания метаболизма, что делает ее еще одним важным звеном в патофизиологии ожирения. Было подтверждено, что мелатонин улучшает функции всасывания путем стабилизирующего действия на мембраны кишечного эпителия. Кроме того, мелатонин способствует оттоку липидов из кишечника, лечит дисбактериоз при колите, улучшает микрофлору кишечника и поддерживать ее разнообразие, тем самым способствуя поддержанию здорового веса.
Мелатонин и нарушения сна
Недостаток сна является известным фактором риска метаболических нарушений, включая ожирение, а также сахарный диабет 2 типа и болезни сердца. Связь между недосыпанием и ожирением хорошо установлена: недостаток сна связан с повышением уровня грелина, гормона, вызывающего чувство голода, и снижением уровня лептина или «гормона сытости». Это проявляется усилением аппетита, особенно тяги к мучным продуктам, изменением терморегуляции, повышенной утомляемостью и снижением уровня физической активности.
Мелатонин воздействует на орексигенные (усиливающие аппетит) и анорексигенные (подавляющие аппетит) нейроны и нейропептиды головного мозга, тем самым регулируя аппетит и расход энергии.
В 2007 году мелатонин был одобрен Европейским агентством лекарственных средств (ЕМА) для лечения первичной бессонницы у взрослых старше 55. Мелатонин улучшает продолжительность и качество сна у пациентов с бессонницей, способствует здоровью сердечно-сосудистой системы и препятствует ожирению.
Мелатонин и окислительный стресс
Различные провоспалительные цитокины, вырабатываемые жировой тканью, продуцируют оксиданты – активные формы кислорода (АФК) и индуцируют окислительный стресс, который играет важную роль в возникновении ожирения. Мощная антиоксидантная функция мелатонина позволяет ему бороться с ожирением и «на этом поле»:
- мелатонин активно поглощает АФК, такие как H2O2 и супероксид-анион;
- образующиеся в результате поглощения АФК метаболиты тоже, в свою очередь, проявляют антиоксидантную свойства посредством механизма каскадной реакции;
- мелатонин опосредованно удаляет АФК, путем активации антиоксидантных ферментов, связанных с метаболизмом глутатиона;
- непрямое антиоксидантное действие метатонина включает активацию рецепторов MT1 и MT2, которые стимулируют экспрессию и активность эндогенных антиоксидантных ферментов, включая супероксиддисмутазу (SOD), каталазу (CAT), глутатионпероксидазу (GPx) и глутатионредуктазу (GRd);
- мелатонин подавляет активность прооксидантных ферментов, включая миелопероксидазу, пероксидазу эозинофилов, синтазу оксида азота и циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2);
- мелатонин хелатирует металлы, которые участвуют в реакциях Фентона и Хабера-Вайса, и, следовательно, уменьшает образование чрезвычайно токсичного гидроксильного радикала – сильнейшего окислителя.
Другой механизм антиоксидантного действия мелатонина обусловлен его способностью поддерживать поток электронов через дыхательную цепь митохондрий, предотвращая разрушение мембранного потенциала и уменьшая утечку электронов, тем самым снижая образование супероксидных анионов.
Кроме того, мелатонин регулирует аутофагию – процесс, который сопровождает жизнедеятельность любой нормальной клетки в обычных условиях, когда из клетки удаляются все ненужные или поврежденные компоненты. Нарушение аутофагии тесно связано с ожирением.
Мелатонин и воспаление
Ожирение – метаболическое заболевание, характеризующееся хроническим системным воспалением. Как противовоспалительное средство, мелатонин ослабляет воспалительную реакцию в головном мозге и периферических тканях у пациентов с ожирением, главным образом, благодаря своей роли в усилении регуляции противовоспалительных цитокинов и подавлении провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 (IL-6), моноцитарный хемотаксический белок-1 (MCP-1) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α).
Другие механизмы действия мелатонина против ожирения
Астроциты – одни из клеток головного мозга, контролирующие метаболический и окислительно-восстановительный гомеостаз. Положительная регуляция мелатонином астроцитарного рецептора a7nAChR также может непосредственно сдерживать ожирение, поскольку агонизм a7nAChR модулирует активность нейронов гипоталамуса, участвующих в регуляции потребления пищи.
Мелатонин влияет на и опиоидергическую систему путем усиления регуляции циркадных уровней β-эндорфина, эндогенного агониста μ-опиоидных рецепторов, а также снижения уровня κ-опиоидных рецепторов, которые классически связаны с «системой вознаграждения» в головном мозге, тем самым подавляя пищевое потребление.
Были проведены исследования взаимосвязи между экзосомами и мелатонином при ожирении. Мелатонин повышает уровень экзосомального α-кетоглутарата, участвующего в метаболизме всех незаменимых аминокислот и передачи клеточной энергии в цикле лимонной кислоты. Кроме того, стимулируемые мелатонином экзосомы, происходящие из мезенхимальных стволовых клеток жирового происхождения, ингибируют воспалительную реакцию путем переноса экзосомальных микроРНК, включая miR-34a, miR-124 и miR-135b.
Выводы
Благодаря своим многочисленным положительным свойствам мелатонин оказывает благотворное влияние на регулирование липидного профиля, инсулинорезистентность и воспаление, тесно связанные с набором лишнего веса, тем самым, демонстрируя большой потенциал в качестве вспомогательного средства для лечения ожирения и других метаболических заболеваний.
